Terapia radiometabolica

La terapia radiometabolica consiste in una veicolazione selettiva della radioattività a livello di determinati organi e tessuti in modo da  irradiare un bersaglio, che può essere un tumore o altra patologia.
Per fare questo sono necessari veicoli specifici che riconoscono in maniera il più possibile selettiva le cellule tumorali; questo veicolo può essere un peptide, un anticorpo, una molecola bioattiva.  A questo veicolo si associa in maniera stabile un radionuclide, che sarà la mia sorgente di radioattività, e il composto che così si forma si chiama radiofarmaco,

Ci sono radionuclidi emettitori di:

  • particelle beta possono arrivare ad una energia massima di 1 MEV, hanno un range in acqua che può arrivare massimo a 4 mm, il che consente alle particelle beta di espletare la propria capacità di ionizzazione su molte cellule.
  • particelle alfa invece hanno un range molto più piccolo, perché sono più pesanti e più cariche, però in questo brevissimo tragitto le cellule con cui interagiscono vengono sicuramente danneggiate in maniera letale; dato il piccolo range della particella alfa, essa deve essere convogliata proprio sulla cellula per poter dare un danno letale.

Il radionuclide più utilizzato è lo IODIO131, che ha un’ emivita di 8 giorni, un’energia di 606 KEV e un range in acqua di 2,3 mm, cioè le particelle coprono in acqua un percorso di 2,3 mm. Lo Iodio131 può essere utilizzato come tale, quindi senza veicolo, nella terapia delle patologie tiroidee perché è assolutamente analogo allo iodio stabile, e quindi viene captato dalle cellule tiroidee e organificato. Lo 131I è un doppio emettitore:

  • radiazioni γ usate solo a scopo diagnostico (nella scintigrafia)
  • radiazioni β usate a scopo terapeutico.

Una volta che si localizza all’ interno delle cellule follicolari, dopo un breve periodo di latenza, i danni provocati dalle particelle beta inducono necrosi cellulare, si ha una reazione infiammatoria letale con distruzione di follicoli, gli ormoni vengono immessi in circolo, e alla fine di questo processo (che può durare anche mesi o anni) si ha la fibrosi della ghiandola, e quindi scompaiono le cellule tiroidee.
Che tipo di danno provoca lo Iodio131 (e tutti, in genere, i beta e gli alfa emittenti)? Siccome ionizzano molto la materia, la ionizzazione crea la formazione di radicali liberi, che vanno a danneggiare il DNA.

  • Utilizzo dell iodio 131 nelle patologie benigne tiroidee

L’obbiettivo terapeutico nell’ipertiroidismo è riportare il pz ad uno stato di eutiroidismo, con o preferibilmente senza terapia sostitutiva, portando quindi ad una remissione permanente, ad eliminare l’autonomia funzionale della ghiandola tiroidea e a ridurre il volume della tiroide.

Le indicazioni alla terapia con radioiodio nelle patologie iperfunzionanti della tiroide sono:

  • morbo di Basedow
  • gozzo tossico multinodulare
  • adenoma tossico
  • gozzo non tossico multinodulare (che però ha bisogno di stimolazione con TSH ricombinante per poter essere trattato)

 Preparazione
Fondamentali nella preparazione del paziente sono la visita preliminare, in cui valutare storia clinica, esame fisico, e precedenti indagini di diagnostica di laboratorio e imaging.

Bisogna valutare  la curva di captazione del radioioodio che consiste nel somministrare una dose-traccia e nel valutarne la captazione da parte del tessuto tiroideo al tempo 0, a 6h e a 24h, quindi tenendo sotto osservazione il paziente per un po’ di tempo (nell’esempio sulla slide le rilevazioni sono a 0, 24h e 48h), ed è necessario per valutare che la captazione dello I131 sia sufficiente.

Inoltre dobbiamo dare al paziente le informazioni su come ridurre l’esposizione all’irradiazione e alle eventuali contaminazioni dei familiari: per 15 giorni non può frequentare luoghi pubblici essendo radioattivo, tutta la sua biancheria deve essere trattata separatamente rispetto a quella della famiglia, deve usare un bagno personale, deve bere a sufficienza per eliminare il più possibile lo iodio da vescica e dal circolo, spesso gli viene consigliato di mangiare caramelle per aumentare la salivazione e ridurre la scialoadenite.

 Somministrazione

La somministrazione del radiofarmaco può avenire sia per os, con capsule o soluzioni liquide, che per via endovenosa, ma il vantaggio è che per dosi basse può avvenire in regime ambulatoriale, perché la legge ci impone che al di sopra di 600 Mbq va fatto un ricovero, mentre per dosi più basse si può fare come prestazione ambuilatoriale e come tempistiche è molto più comodo.
La maggior parte dei pazienti (90%) risponde ad una singola dose, dopodichè il monitoraggio del paziente consiste nel valutare il profilo ematico tiroideo dopo 1-2 mesi e poi un controllo successivo a 3 mesi

Nell’ 80-90% dei pazienti trattati con iodio si ha una buona risposta con l’ instaurarsi di un eutiroidismo (o ipotiroidismo addirittura) dopo una singola dose di iodio.

 Controindicazioni
 tra le assolute le più importanti sono:
– Fondato sospetto di malignità, in quanto in questo caso la scelta terapeutica da valutare inizialmente è sempre la chirurgia, se è possibile operare
– Gravidanza in atto
– Allattamento (il lattante riceverebbe comunque una dose efficace)

tra le relative abbiamo:
– Incontinenza urinaria non gestibile (la prof.ssa inizia ad accennare adesso un concetto su cui torneranno dopo cioè la ioduria, che è l’unico indice attendibile della riserva di iodio)
– “ipertiroidismo incontrollabile

 

Effetti indesiderati: lieve e transitoria tumefazione del collo, scialoadenite, ipotiroidismo.
L’ ipotiroidismo si instaura soprattutto quando la causa principale dell’ ipertiroidismo è una patologia diffusa della tiroide come il Basedow; non si ha con il nodulo autonomo perché quando somministriamo lo Iodio131 nel nodulo autonomo questo va solo nel nodulo, perché il parenchima circostante è soppresso e viene in qualche modo preservato.

C’è una piccola percentuale di pazienti che non risponde anche dopo mesi, e questi pazienti che non rispondono a un anno/un anno e mezzo possono essere valutati per ricevere una seconda dose di Iodio131. Anche questi pazienti devono essere seguiti nel tempo soprattutto perché bisogna controllare che non vadano in ipotiroidismo, e bisogna controllare il profilo ematico perché ci potrebbe essere un calo della crasi ematica.

  • Utilizzo dello Iodio131 nei carcinomi tiroidei differenziati

I tumori della tiroide si dividono in:

  • Carcinomi differenziati: papillare, follicolare e le loro varianti (variante a cellule di Hurthle per il follicolare, e varianti tall cell, a cellule trabecolari e a celule sclerosanti per il papillare). Queste varianti hanno una prognosi peggiore perché il tumore tende a sdifferenziare.
  • Carcinoma anaplastico: il carcinoma anaplastico puro ha una prognosi massima di 6 mesi, tutti i pazienti decedono per asfissia, non respirano più.
  • Carcinomi poco differenziati
  • Carcinomi midollari
  • Linfomi, sarcomi ecc.

Il carcinoma papillare metastatizza per via linfatica (a livello dei linfonodi laterocervicali, sopraclaveari e del mediastino antero-superiore). Invece il follicolare metastatizza per via ematica, a polmone e osso.

Sono tumori abbastanza rari, però se consideriamo le neoplasie tiroidee nel loro insieme costituiscono la neoplasia più frequente della tiroide. Si può riscontrare un carcinoma differenziato tiroideo in circa il 5% di tutti i noduli tiroidei, quindi un nodulo tiroideo va sempre indagato e merita sempre un approfondimento diagnostico perché potrebbe essere la sede di un carcinoma.

La terapia con radionuclidi si può fare solo nei carcinomi differenziati della tiroide, perché sono gli unici che hanno la capacità di concentrare e organificare lo iodio. Usiamo solo lo 131I, che si può dare sottoforma di capsule o soluzione (preferita in pazienti che hanno problemi a deglutire) e, in casi eccezionali, anche per via endovenosa.

 

Per la diagnosi nei confronti di un nodulo tiroideo l’ indagine di prima linea è l’ ecografia, si può fare la scintigrafia, la diagnosi alla fine è comunque citologica con un agoaspirato eco-guidato: in questo modo ci viene rivelato che il paziente ha un carcinoma differenziato della tiroide. A questo punto la tiroide va asportata, quindi il paziente si sottopone ad una serie di indagini pre-chirurgiche, viene operato, sulla base del campione istologico rimosso all’ intervento viene eseguito un esame anatomopatologico e quindi si completa la stadiazione con i parametri del sistema internazionale T e N. Il parametro M viene stabilito sulla base di indagini strumentali e essenzialmente con il total body con Iodio131.

La terapia chirurgica consiste nella tiroidectomia totale e nella rimozione dei linfonodi latero-cervicali più vicini alla tiroide. Non tutti i chirurghi sono d’accordo con l’ esecuzione della linfadenectomia, ma sicuramente è obbligatoria se ci sono delle indagini pre-chirurgiche che fanno pensare ad un ingrandimento e quindi a un coinvolgimento di questi linfonodi.

Dopo l’ intervento il paziente deve sottoporsi a terapia con Iodio131 per l’ ablazione del residuo post-chirurgico, dopo di che viene sottoposto a un periodo di follow-up che può durare anche diversi anni, e che serve per identificare precocemente le recidive loco-regionali e le eventuali metastasi a distanza. Il carcinoma differenziato della tiroide è a buona prognosi, il paziente guarisce in più del 90% dei papilliferi, in più dell’ 80% dei follicolari. La mortalità sale con l’ incremento dello stadio: è molto bassa nei primi stadi, quindi c’è una grossa chance di guarigione nei pazienti in I e II stadio.

Oggi si sta cercando di rendere la terapia radiometabolica più restrittiva, cioè solo in una sottoclasse di pazienti. Infatti i pazienti vengono stadiati (soprattutto con il sistema TNM) e divisi in tre categorie:

  • rischio molto bassono terapia con radioiodio
  • rischio basso→terapia con radioiodio
  • alto rischio→terapia con radioiodio

In questi pazienti dunque lo Iodio131 viene utilizzato per l’ ablazione del residuo in post-chirurgia. Anche se il chirurgo è convinto di aver fatto una tiroidectomia totale il residuo c’è sempre, e deve essere ablato per vari motivi:

  1. distruggere microfocolai neoplastici ancora presenti.
  2. Fare la terapia delle metastasi (loco-regionali o a distanza).
  3. Fare una scintigrafia post-dose ad alta sensibilità diagnostica: se lasciassi il residuo tiroideo lo Iodio131 che somministro al paziente a scopo diagnostico, cioè per vedere come si distribuisce nell’ organismo e se va a localizzarsi in sedi metastatiche di carcinoma tiroideo, sarebbe inficiato dal fatto che questo iodio viene captato dal residuo e non dalle metastasi..
  4. Facilitare il successivo follow-up e la misura della tireoglobulina (marcatore tumorale specifico dei carcinomi differenziati della tiroide). Infatti se io non togliessi il residuo tiroideo io troverei in circolo la tireoglobulina; se invece lo distruggo la tireoglobulina diventa indosabile. Se i livelli di tireoglobulina cominciano a crescere vuol dire che c’è una recidiva o una metastasi.

Secondo la SIE (società italiana endocrinologia) e l’AIMN (associazione italiana medicina nucleare), i pazienti sono divisi in

  • soggetti a basso rischio: sono quelli con carcinomi papillari, senza metastasi linfonodali o a distanza, di dimensioni ≤1 cm (pT1aN0M0)
  • soggetti a medio-alto rischio: sono quelli con stadiazione superiore al pT1aN0M0, i carcinomi follicolari, le varianti aggressive del carcinoma papillare ecc. in tutti questi casi si fa la terapia con lo 131I perché si è visto nel follow-up che i pazienti che eseguivano questa terapia rispondevano meglio rispetto a chi non la faceva.

La dose di Iodio131 è tra 1110 e 3700 megaBecquerel (MBq), varia tra i 30 milliCurie (mCi) e i 100 mCi; un range ampio perché la dose dipende dal tipo di rischio o dalla dosimetria, si possono fare dei calcoli dosimetrici in modo tale che ad una determinata dose somministrata di Iodio131 corrisponda una determinata radioattività concentrata a livello del residuo; se il residuo è molto voluminoso ovviamente la dose deve essere superiore. Quindi il rischio, la dimensione del residuo, la dosimetria sono tutti parametri individuali; ecco perché non è possibile dire un unico valore. Oltre i 100 mCi è inutile andare, non si ha ulteriore miglioramento nell’ ablazione del residuo, mentre con la dose bassa la percentuale di successo è abbastanza vicina a quella della dose più alta.

Calcolo delle attività.

Significa capire che dose dare al paziente. Si possono seguire due modelli:

  • calcolo dosimetrico: si applica la dosimetria, cioè un modello matematico che viene fuori dalle dimensioni dell’eventuale residuo, da una costante fisica, dal calcolo dei tre diametri trasversali all’ecografia, dall’emivita ecc e si ottiene un valore che non può essere superato, perché altrimenti si bersaglia troppo la tiroide o il midollo (tossicità). Ma questo calcolo è così laborioso che a volte escono dosi basse (ad es. 5 mCi, mentre invece in genere si danno 100mCi). Quindi non è molto affidabile.
  • calcolo empirico. È quello più usato, cioè la dose è scelta in base alla categoria del paziente:
  • in caso di residuo la dose è da 30-50 a 100 mCi, per ablarlo. Il range di dosi in questo caso è ampio: la scelta dipende dalle dimensioni dell’ipotetico residuo, dalla captazione, dalla tireoglobulina.
  • in caso di metastasi linfonodali si arriva anche a 120 mCi.
  • in caso di metastasi polmonari a 150 mCi.

In caso di metastasi ossee da 200 mCi a salir

Come si esegue l’ ablazione del residuo? Abbiamo una fase di preparazione del paziente che è molto importante per la riuscita della terapia. Poi abbiamo la somministrazione e il monitoraggio successivo.

Preparazione del paziente

Dopo l’ intervento non dovrebbero essere somministrati ormoni tiroidei sostitutivi, perché in questo modo il TSH si innalza, e quando ha raggiunto valori intorno alle 30 milliunità (mU), è possibile eseguire il trattamento con Iodio131. Questo in quanto il carcinoma tiroideo, proprio perché differenziato, risente ancora dell’ effetto del TSH. Se il TSH si innalza stimola le cellule tiroidee a captare lo iodio, e quindi ho una maggiore captazione dello iodio radioattivo che sto somministrando. In alternativa alla sospensione della terapia ormonale c’è la possibilità di somministrare il TSH ricombinante, che come il TSH endogeno stimola le cellule tiroidee a captare lo Iodio131. La dose di ricombinante è di circa 0,9 mg al giorno per due giorni, prima della somministrazione dello iodio.

Altra accortezza: il paziente non deve assumere attraverso la dieta sostanze contenenti iodio, perché queste sostanze andrebbero a saturare il pool degli ioduri del residuo, e quindi lo iodio radioattivo somministrato in un secondo momento non trova posto per entrare nelle cellule tiroidee. Bisogna fare molta attenzione alle sostanze che contengono iodio, perché sostanze insospettabili possono contenere elevati livelli di iodio, come i dentifrici, le tinture per capelli, alcune creme di bellezza. Prima della somministrazione di Iodio131 viene comunque fatta una ioduria per vedere se il paziente ha avuto contatto con iodio in eccesso nei giorni precedenti alla somministrazione.

Bisogna escludere uno stato di gravidanza, perché lo Iodio131 passa la placenta. Si deve eseguire un test di captazione del radioiodio, per avere un’ idea dell’ entità di captazione del residuo.

Non è più necessario un total body diagnostico prima della somministrazione della dose terapeutica di iodio: prima si dava una piccola dose di Iodio131 e si eseguiva una scansione total body per avere un’ idea della distribuzione dello iodio e della capacità del residuo di captarlo; questo total body diagnostico non si esegue più perché si è visto che può dare un fenomeno di stunning, cioè questa dose di iodio stordisce le cellule tiroidee, non le uccide ma le impedisce di captare la dose terapeutica di Iodio131. Si esegue invece sempre un total body a distanza di 5-7 giorni dopo una dose terapeutica di Iodio131.

La somministrazione di Iodio131 viene fatta in regime di ricovero protetto, cioè il paziente deve ricoverarsi in stanze di degenza piombate, con tutti i sistemi di dismissione di urine, feci e connessione di tutti i servizi igienici con vasche di decontaminazione e di decadimento, con il rispetto di norme radioprotezionistiche anche per tutto il personale a contatto con questi soggetti. Infatti lo Iodio131 si ritroverà oltre che nelle urine e nelle feci in tutti i liquidi organici, quindi anche la biancheria, gli asciugamani devono essere ricondotti a norme di radioprotezione.

Il soggetto deve essere digiuno prima di assumere lo Iodio131, e deve rimanere digiuno almeno per 3 ore dopo, perché se lo vomita non sappiamo qual è la dose che ha assunto: dobbiamo essere certi che gli abbiamo dato quella dose, e che non venga persa.

A 5-7 giorni dalla somministrazione esegue una scintigrafia total body con Iodio131 che fotografa la distribuzione in quel momento e serve a completare la stadiazione: in questa fase possono venire fuori localizzazioni ed accumuli a polmoni, ossa, linfonodi. Il paziente viene dimesso quando la sua radioattività è scesa al di sotto dei limiti stabiliti, cioè al di sotto di 25 milli-sievert  all’ ora (mSv/h) a 1 metro. Bisogna comunque considerare che anche se la dimissione avviene a questo punto, se il paziente per esempio va in aeroporto e passa ai controlli la radioattività è ancora rilevabile, quindi in genere questi pazienti viaggiano con una certificazione che dice che si sono sottoposti a questo trattamento con Iodio131.

Dopo la somministrazione di Iodio131 il paziente può riprendere la terapia con levotiroxina, anzi la deve fare altrimenti andrà incontro a sintomi di ipotiroidismo. Il dosaggio della levotiroxina è mantenuto abbastanza alto per consentire la soppressione del TSH, quindi a livelli inferiori a 0,1 mU/L, e dopo un certo periodo di tempo, quando cioè la remissione completa è stata accertata, cioè il residuo è stato ablato, il dosaggio può essere di tipo sostitutivo.

Dopo 8-12 mesi dalla somministrazione di Iodio131 dobbiamo verificare l’ efficacia del trattamento (siamo riusciti ad eliminare il residuo?). Si fa il dosaggio della tireoglobulina e un total body con Iodio131 con dose diagnostica. Se abbiamo distrutto il residuo non c’è più tireoglobulina circolante, e questo dovrebbe essere confermato anche dalla negatività del total body con Iodio131. Possiamo avere captazioni minime di Iodio131 a livello cervicale che però non hanno grande rilevanza clinica, perché l’ insorgenza di fibrosi non possiamo dire che è avvenuta per tutti a 8 mesi, quindi è molto dipendente dal singolo individuo.

Effetti indesiderati

Precoci: dolorabilità della regione, perdita temporanea del gusto, nausea e vomito, scialoadenite (perché lo iodio va anche nelle ghiandole salivari), sono rari la xenoftalmia e la crisi tireotossicosica.
Effetti tardivi (intendiamo anche dopo 10-20 anni, questi pazienti hanno una lunga aspettativa di vita): il rischio di seconde neoplasie è abbastanza basso, infatti la terapia con Iodio131 viene considerata una delle più sicure da questo punto di vista; non c’è nessun incremento di malformazioni nella progenie, la fertilità femminile è mantenuta, ci può essere una riduzione della funzione testicolare in una piccola  percentuale di pazienti, che però può essere controbilanciata da una corretta idratazione nel momento in cui si somministra lo iodio.

Se una donna in gravidanza nonostante tutti i controlli fatti si trova ad avere assunto una dose terapeutica di Iodio131 bisogna rivolgersi al fisico autorizzato, che deve calcolare la dosimetria e quindi la quantità di Iodio131 che il feto ha ricevuto in base alla dose somministrata alla madre. Se questa dose ricevuta dal feto è minore di 100 mSv l’ aborto non si prende in considerazione.

Controindicazioni assolute alla terapia con lo iodio (sia nelle neoplasie che nell’ipertiroidismo):

  • Gravidanza e allattamento.

Follow-up: il paziente che ha ricevuto una dose terapeutica di Iodio131 per ablazione del residuo deve comunque tornare a controllo per vari motivi.

Uno di questi, sicuramente importante, è l’ identificazione precoce di recidive loco-regionali e metastasi a distanza. Si identificano attraverso scintigrafia total body con Iodio131 in condizioni di TSH stimolato; il paziente quindi che assumeva ormoni tiroidei per terapia sostitutiva li deve sospendere, in modo tale da far salire il TSH fino a oltre le 30 mU. Poi ecografia del collo e dosaggio della tireoglobulina sierica(ogni 6 mesi nei pz a medio/alto rischio di recidiva) e degli anticorpi anti-tireoglobulina. Queste sono le tre metodiche che si usano per il follow-up.

Se la tireoglobulina è indosabile il paziente è in remissione; se invece è dosabile(cut off >2ng/ml) e addirittura aumenta nel tempo il paziente non è guarito e quindi si innesca tutto un iter diagnostico completo per andare alla ricerca delle recidive o delle metastasi. Non sempre si riesce ad identificare queste metastasi: uno dei problemi clinici più frequenti è che questi pazienti per anni hanno la tireoglobulina elevata, e nonostante si mettano in campo total body con iodio diagnostico, PET-TAC, risonanza e quant’ altro, non si riesce ad identificare il punto in cui la tireoglobulina viene prodotta.

In questo caso il medico nucleare insieme all’ endocrinologo decide di trattare il paziente con Iodio131 sulla sola base della tireoglobulina aumentata complessivamente nel tempo, anche se il total body è negativo.

Terapia delle recidive

Innanzitutto se c’è una recidiva loco-regionale il primo tentativo da fare è quello di toglierla chirurgicamente, dopo di che si fa di nuovo il trattamento con Iodio131 alle dosi indicate. Se invece nel corso del follow-up si identificano metastasi a distanza (polmoni, ossa, scheletro in genere), anche qui la presenza di metastasi induce ad un secondo trattamento, stavolta con dosi molto più elevate: possono arrivare ai 300 mCi (per l’ ablazione del residuo si arrivava a 100 mCi). Il paziente nonostante metastatico risponde alla terapia finchè non si sdifferenzia, cioè la cellula tiroidea perde il simporto dello iodio e non riesce più a captare.

Quindi le indicazioni al trattamento con Iodio131 in caso di carcinoma differenziato della tiroide sono:

  • ablazione del residuo
  • terapia delle recidive loco-regionali
  • terapia delle metastasi
  • situazioni cliniche particolari ma non infrequenti, in cui la tireoglobulina cresce ma il total body è negativo

 

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