Emoglobinopatie

Disordini genetici della sintesi di Hb. 4 gruppi:

  1. Varianti strutturali (malattia a cell falciformi)
  2. Alterazioni quantitative della sintesi di Hb
  3. Varianti strutturali sintetizzate a ritmo ridotto à sindromi talassemiche
  4. Persistenza ereditaria dell Hb fetale

TALASSEMIE

Gruppo eterogeneo di disordini genetici della sintesi dell’Hbà disturbo di produzione à eritropoiesi inefficace à distruzione eritrociti à anemia

6 tipi di catene globiniche. Vari tipi di Hb:

  • Hb Gower1
  • Hb Gower 2 (queste prime 2 sono fetali)
  • Hb Portland
  • HbF(a2;g2) –> da feto a 1-2 mesi dalla nascita poi switch Hb
  • HbA(a2;b2)
  • HbA2(a2;d2)

Quadri clinici più imp à pat di alfa e beta

b-TALASSEMIE

Malattia genetica con ereditarietà mendeliana semplice e autosomica. Ci sono spesso mutazioni puntiformi in hotspot di trascrizione o traduzione.

Clinica –> variabile dipende dal difetto molecolare :

  • Talassemia maior(omozigosi o eterozigosi composta):
    • Malattia di Cooley (trasfusione dipendente)
    • Talassemia intermedia(no trasfusione dip)
  • Talassemia minor(eterozigosi per mutazione talassemica)

Divise poi in b+ o b0 a seconda se viene prodotta catena beta in minima quantità o completamente assente.

Epidemiologia –> molto freq nell’area mediterranea; 3 milioni di talassemici in Italia quasi tutti eterozigoti; vantaggio nei confronti dell’infezione malarica

b-TALASSEMIA MAIOR(MALATTIA DI COOLEY)

Genotipi v libro p 56/57

Patogenesi –> sintesi ridottissima o assente di catene beta à eccesso di catene alfa –> corpi di inclusione che si fissano sulla memb cell dei GR e danno lisi cellulare con riduzione della loro sopravvivenza.
perche HbF aumenta? Meccanismo di selezione positiva nei confronti della piccola quota di eritroblasti che nell’adulto producono ancora HbF; selezione positiva spinta anche dal grande stimolo all’eritropoiesi generato dall’eritropoiesi inefficace.

HbF  è marker fenotipico e diagnostico del morbo di Cooley

Clinica –> anemia congenita, cronica + ittero + epatosplenomegalia(1° reperto obiettivo – per esaltata distruzione GR – epatomegalia anche per deposito di Fe dopo terapia trasfusionale – epatosplenomegalia dovuta nei bimbi all’emopoiesi extramidollare)
Sviluppo sessuale(ipogonadismo) e somatico incompleto, grave rarefazione osso spongioso occupato dall’eritrone espanso à alterazioni ossa piatte(cranio a spazzola, facies asiatica)

Prob legati ad accumulo di Fe –> CMD, diabete da ins pancreatica, ins ipofisaria, gonadica e surrenalica, cirrosi epatica.

Lab –> Anemia grave(4-6 Hb); GR (2 milioni); GR ipocromici e tante alterazioni morfologiche(anisopoichilocitosi, leptocitosi/sottili, schistocitosi, target GR), eritroblasti nel sangue. Biopsia non necessaria a diagnosi(iperplasia eritroblastica e tanta emosiderina) bilirubina↑↑,
test elettroforetico dell’Hb –> 1. Prevalenza HbF; 2. HbA2 aumentata; 3. HbA +/- presente(se b+/b0)
Test genetico

Decorso –> prognosi migliorata per migliorata gestione delle trasfusione MA –> emosiderosi secondaria(ATT a danno cardiaco del Fe), trasmissione di malattie virali

Terapia –> TRATTAMENTO TRASFUSIONALE evita tutti i problemi clinici citati. Due cardini:

  1. Mantenere Hb > 9g/dl
  2. Prevenire complicanze trasfusioni –> EVITARE ACCUMULO DI Fe( corpo umano non ha metodi per scartare il Fe e nelle talassemie c’è pure iperassorbimento GI compensatorio dell’anemia). Percio si può dare:
    – Deferoxamina chelante intramuscolo a breve emivita à poca compliance
    – Deferiprone o Deferasirox à per os, il secondo si da una volta al gg à elevata compliance

Splenectomia –> aumenta Emivita GR; si fa se sono necessarie troppe trasfusioni

Trapianto di midollo allogenico/Terapia genica

TALASSEMIA INTERMEDIA

Anemia con necessità occasionale di supporto trasfusivo

Genetica –> doppia eterozigosi di geni talassemici lievi che producono una discreta quantità di catena beta; si ha un minore sbilancio tra catene alfa e beta e meno eritroblastolisi

C’è esaltato assorbimento GI di Fe per l’anemia e l’iperplasia eritrone à dopo un po serve terapia chelante del Fe .

Per complicanze dovute all’emopoiesi extramidollare o ulcere ad arti inf serve terapia trasfusionale; Splenectomia se c’è splenomegalia

b-TALASSEMIA MINOR

Eterozigosi semplice del gene beta talassemico à condizione con o senza lieve anemia e sintomi assenti à si vede solo all emocromo, lo striscio e l’elettroforesi Hb.

3 milioni di affetti in Italia à normale qualità della vita.

Diagnosi importante per eventuale concepimento con altro portatore del tratto talassemico à rischio malattia di Cooley.

Patogenesi –> HbA↓, HbA2 ha un lieve aumento percentuale, talvolta aumenta anche HbF, vita media Gr è normale perciò appartiene al terzo gruppo.

Lab –> Hb mai inferiore a 9 (10/12 di solito). Si fa diagnosi con:
1. GR elevati
2. Microcitosi, ipocromia, punteggiature basofile(precipitazione catene alfa)
3. Aumento resistenzeglobulari osmotiche
4. Elettroforesi Hb –> HbA2↑

DD con anemia sideropenica –> num GR più basso, c’è sideremia↑, transferrinemia ↑ e elettroforesi Hb peculiare nella talassemia

Hb LEPORE

Crossing over ineguale tra 2 cromosomi omologhi à si forma gene di fusione db con formazione Hb Lepore (a2;db2)

Se omozigosi  –> no HbA, solo Hb Lepore e HbF –> quadro clinico simile a morbo di Cooley

Se eterozigosi –> solo quantità variabile di Hb Lepore –> quadro clinico di Talassemia minor

db-TALASSEMIA

Chiamata F talassemia perché c’è eccesso(10%) di HbF in eterozigosi e solo HbF in omozigosi –> moderata/lieve anemia

a-TALASSEMIA

2 loci genici per le catene alfa su chr 16 –> 4 geni. Più geni sono mutati(molto spesso una delezione) più la malattia è grave –> quantità di Hb dipende da numero di geni presenti

a-talassemia0 –> 2 geni alfa deleti sul chr; eterozigote o omozigote per i geni deleti.
a-talassemia+ –> 1 gene alfa deleto sul chr; eterozigote o omozigote per il gene deleto.
Malattia da HbH(tetramero beta) –> solo un gene alfa0002

a-talassemia0 –>

  • se eterozigosi quadro clinico simile a beta-talassemia minor –> modesta anemia(>10g), GR aumentati, microcitica e ipocromica. Alla nascita c’è tetramero patologico(g4 –> Hb Bart)
  • Se omozigosi non compatibile con la vita –> no alfa, c’è solo Hb Bart durante la vita fetale –> gravissima eritropoiesi inefficace e gravissima anemia –> IDROPE-ASCITE FETALE con morte del feto.

a-talassemia+ –>  almeno 2 geni funzionanti(tratto alfa talassemico) o carrier silente

Malattia da HbH –> doppia eterozigosi per alfa+ e alfa0 –> solo 1 gene
anemia ipocromica e microcitica severa/moderata. Alla nascita un sacco di Hb Bart, dopo la nascita un sacco di HbH(b4) fortemente instabile che precipita facilmente rendendo la membrana rigida e da lisi precoce à è un anemia anche emolitica.
Anemia congenita spesso severa microcitica e ipocromica + splenomegalia. Precipitazione dell’HbH in vitro con blu brillante di cresile, con corpi di inclusione eritrocitari. Analisi elettroforetica à HbH fino al 30%

PERSISTENZA EREDITARIA DI EMOGLOBINA FETALE

Presenza HbF durante la vita adulta; non si è realizzato lo switch tra produzione di catena gamma e beta. 2 tipi: 1. Da delezione à 2 varianti: greca e negra 2. Da non delezione

Portatore Hb Kenya –> crossing over ineguale tra gamma e beta

Tra db-talassemia e persistenza HbF c’è nel secondo caso una quantità maggiore di HbF in circolo –> probabilmente nella delta/beta c’è una delezione a livello del promotore del gene gamma perciò c’è meno HbF.

ALTRE EMOGLOBINOPATIE

Causa genica alterano la sequenza amminoacidica à anomalie funzionali:
1. Mut regioni idrofile esterne –> prob solubilità
2. Mut regioni idrofobe interne –> prob integrità tasca eme
3. Mut regioni che permettono passaggio forma ossi a forma deossi

MALATTIA A CELLULE FALCIFORMI

Eziopato –> Hb polimerizzano e si aggregano. Tante varianti di Hb possono aggregarsi(HbC, Hb Porto Alegre) la più freq è la HbS à Mut Cys6Val e con questa mutazione se raggiunge la forma desossi la Hb tende a polimerizzare e formano cristalli birifrangenti con la peculiare forma rigida a falce(Sickle cell) –> tale forma fa si che vengano captati e distrutti da macrofagi di SRE. L’aggregazione dei GR può dare trombi o infarti.

Da malattia conclamata in omozigosi o trait falcemico in eterozigosi(HbS circolante <30%)

Clinica –> Detto questo viene da se che sono due le manifestazioni cliniche:
1. Anemia emolitica cronica (con segni e sintomi)
2. Crisi dolorose per infarti ossei e di altri tessuti e tromboembolici

  • Anemia –> da ritardato accrescimento ; litiasi biliare, ulcere ad arti inf e crisi aplastiche per consumo di folati a causa dell’anemia o per infezioni
  • Fenomeni vaso occlusivi –> causa più imp di mortalità; occlusione di piccoli vasi con ischemia e microinfarti e fanno crisi dolorose su addome torace o articolazioni; tali crisi sono precedute da esposizione a freddo e disidratazione.
    priapismo per occlusione corpi cavernosi; problemi in vari organi se si occludono vasi di calibro maggiore à polmone, snc, fegato, rene.
    necrosi può dare sovrainfezione

Diagnosi –> si fa osservando la falcizzazione in vitro(incubazione con metabisolfito di sodio) ed elettroforesi dell’Hb

Terapia –> IDROSSIUREA farmaco fondamentale à riduce di molto le crisi dolorose
farmaci citotox, EPO, Ac grassi a catena corta à aumenta la HbF che sostituisce la HbS. Questi farmaci aumentano Hb e riducono l’emolisi.
trasfusioni si fanno se la sintomatologia è severa e in preparazione di interventi chirugici à portare HbS al 30%
trapianto midollo allogenico è molto utile

MICRODREPANOCITOSI

Condizione di doppia eterozigosi per beta-talassemia e HbS.
Sintomi variabili a seconda del difetto di Hb –> MA aspetto anemico è più accentuato.
Elettroforesi mostra sia HbS che HbF, poco HbA a causa della talassemia

Biopsia dei villi coriali:

  1. Analisi diretta del gene con o rilevazione della mutazione di un sito di restrizione o con sequenziamento
  2. Analisi indiretta tramite analisi regioni altamente polimorfe adiacenti e strettamente correlate al gene.
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