Anemie del 4° gruppo

SFEROCITOSI EREDITARIA

È la più comune anemia emolitica congenita, 1/2000, AD nel 75%

Patogenesi –> Alterazione geni delle proteine della memb dei GR: Spectrina(+freq), Ankirina, Banda 3(+freq), proteina 4.2. Conseguente riduzione della superficie dei GR e assunzione della forma SFERICA à Gli sferociti si deformano poco e per questo vengono catturati e distrutti nella milza(EMOLISI EXTRAVASCOLARE).

Senza milza sferociti non vengono distrutti à razionale per SPLENECTOMIA.

Clinica –> molto varia, se AR e grosso deficit di spectrina –> emolisi più grave.
ci sono sintomi e segni di anemia, ittero ricorrente e coliche biliari (se ciò avviene soprattutto in un bambino ci indirizza la diagnosi). Colelitiasi nell’età adulta.

Perciò ittero(quasi sempre presente) + pallore da anemia + splenomegalia

Lab –> anemia variabile da 4 a 10g, allo striscio GR a palla e piccoli(microsferociti) ed alcuni più grandi. MCHC tende ad essere alta

GR hanno aumentata fragilità osmotica à test diagnostici:
– test di PARPART con NaCl
– Test di lisi in glicerolo acidificato
– Pink Test

Autoemolisi à emolisi spontanea dopo 48h a 37 °C

RETICOLOCITI ELEVATISSIMI; eritrone iperplastico; bilirubina ↑, feci e urine pigmentate(uro/stercobilina)

Test elettroforetico su prot di memb GR conferma à Spectrina e Banda 3 + freq

Terapia –>  SPLENECTOMIA dopo la pubertà+ folato e B12

 

EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA (sarà trattata in un altro articolo)

 

ANEMIA DA DEFICIT DI PIRUVATO KINASI(PK).

Difetto AR con deficit qualitativo del gene della piruvato chinasi –> NO glicolisi anaerobia.

Anemia emolitica cronica da causa intracorpuscolare(senza fattori esogeni) da lieve a severa, con sintomi/segni tipici dell’anemia + emolisi extrasvascolare(splenomegalia, ittero, feci e urine ipercromiche)

Lab –> Anemia normocromica e normocitica, bilirubina indiretta ↑, urobilinuria, stercobilina, NO RETICOLOCITOSI(UNICA ANEMIA DEL 4 GRUPPO) E NO RIDUZIONE VITA GR(forse perché ci sono diverse popolazioni con diverso contenuto di PK, quella che funziona di meno va subito in emolisi e da i sintomi).
test dell’autoemolisi e dosaggio PK fa diagnosi.

Terapia –> Splenectomia obbligatoria

 

ANEMIA DA DEFICIT DI G6PDH

Anemia da cause miste –> difetto è intraglobulare ma serve un fattore esterno(stress Ox da farmaci o le fave).

Malattia X-linked recessiva. Femmine eterozigoti sono portatrici(non hanno sintomi). Maggior parte dei malati è maschio.

2 isoenzimi G6PDH: 1. Tipo A –> caucasico 2. Tipo B –> neri
Spesso c’è una mutazione puntiforme che da deficit di funzionalità all’enzima

Patogenesi –> Blocco via dei pentosi à NADPH ↓ à GSH reduttasi non può funzionare à GSH↓ à Danni Ox alla memb dei GR(si formano precipitati/Corpi di Heinz) –> memb rigida –> fagocitosi da SRE à emolisi/Riduzione vita media GR

3 espressioni cliniche

  • Anemia emolitica da farmaci: primi casi avvennero con la primachina(antimalarico)
    • Meccanismo –> farmaco interagisce con Hb e fa H2O2 che consuma il GSH e fa disolfuri GSH e Hb –> perdita eme –> Hb precipita e fa corpi di Heinz –> memb rigida –> lisi
    • Clinica –> Sintomi e segni di Anemia acuta e emolisi –> astenia, dolori lombari, febbre, subittero + pallore. Feci e urine ipercromiche. I sintomi scompaiono dopo un po’ di tempo non serve sospendere il farmaco, ricompaiono se si aumenta la dose o si ferma e si riprende dopo 2 mesi(emazie + vecchie e suscettibili a danno Ox vengono eliminate e restano le + giovani e resistenti al danno Ox à quadro clinico si attenua)
    • Lab –> Anemia normocitica/normocromica. Ci sono frammenti eritrocitari e tanti corpi di Heinz(molto peculiari), Reticolocitosi, Bilirubina ↑↑, iperplasia eritroblastica, dosaggio G6PDH lontano da crisi emolitica fa diagnosi
    • Terapia –> Profilassi: Non dare il farmaco.
  • Favismo: freq nel mediterraneo soprattuto in Sardegna, emolisi dopo ingestione di fave
    • Meccansimo –> forse fave piene di L-Dopa à si forma dopachinone ossidando il GSH
    • Clinica –> Crisi emolitica con febbre, N V D. Se grossa emolisi ci può essere IRA per necrosi tubulare (grave complicanza.
    • Terapia –> profilassi + cortisone durante episodio acuto

 

Anemie emolitiche immuni

Anticorpi antieritrocitari

Sono IgG e IgM che si trovano sulla memb dell’eritrocita. Ci sono vari tipi di anticorpi antieritrocitari: Emolisine o agglutinine, completi o incompleti, caldi o freddi o bifasici.

Agglutinine anti A e anti B sono anticorpi naturali ce l’hanno tutti tranne AB, sono IgM, caldi emolizzanti, completi.

Isoanticorpi anti-Rh e altri antigeni minori sono da considerare in caso di gravidanze(malattia emolitica del neonato) e trasfusioni (reazioni trasfusionali)

Autoanticorpi–> 4 ipotesi della loro genesi:

  1. Modifiche antigeni eritrocitari(a causa di infezioni, agenti fisici)
  2. Formazione a causa cross reattività con agente infettante e Ag eritrocitri
  3. Aumentata produzione di autoanticorpi(LES)
  4. Comparsa di cloni cellulari autoimmuni à anemia emolitica autoimmune è più freq in CLL e Linfomi à si seleziona clone autoimmune

Meccanismo –> 2 tipi di distruzione degli eritrociti:

  • Emolisi da IgM(anti A e B, agglutinine fredde anti I e i) à2 tipi di meccanismi attivati
    • Danno diretto alla memb cell tramite C5-C9 e MAC con lisi cell(emolisi intravasc) –> tipico della incompatibilità AB0, emolisi da alcune infezioni acute, emoglobinuria parossistica a frigore.
    • GR ricoperti da C3b(tramite via classicaà C1q) fagocitati da sistema monocito/macrofagico (emolisi extravasc)
  • Emolisi da IgG(anti D della Mal emo neonato, e anti Rh delle anemie emolitiche autoimmuni croniche) –> Recettori Fc dei macrofagi e concomitante attivazione di C3b tramite IgG1 e 3 fa fagocitare i GR in SRE e fegato(emolisi extravascolare) à formazioni di sferociti perché macrofagi danneggiano memb GR e questo li fa distruggere al passaggio successivo nella milza.

Diagnosi –> Test di Coombs
siero di Coombs –> siero di coniglio immunizzato nei confronti di Ig e complemento umano
Coombs diretto –> Dimostra complemento e Ig già fissato su GR
Coombs indiretto –> dimostra Ig anti GR presenti nel siero.

Test coombs diretto positivo in:
1. Alloimmunizzazione materno-fetale
2. Formazione di iso-anticorpi contro Ag GR del donatore(reazioni trasfusionali emolitiche).
3. Presenza
di autoanticorpi contro Ag GR: con o senza malattia emolitica
4. Anticorpi contro farmaci
5. Alterazione memb eritrocitaria

ANEMIE EMOLITICHE ALLOIMMUNI

Malattia emolitica del neonato, reazioni trasfusionali da incompatibilità AB0 o altri Ag eritrocitari

MALATTIA EMOLITICA DEL NEONATO(MEN)

Riduzione emivita dei GR fetali perché tramite la placenta entrano IgG materne, si manifesta già durante la vita intrauterina e può portare a morte del feto

Patogenesi –>  Ag più coinvolto è  il D del sistema Rh(altri – freq poiché meno immunogeni à C E Kell Duffy Kidd ecc).
Condizione immunizzante classica della MEN è rappresentata dal parto con passaggio di GR fetali nel circolo materno, altre situazioni come amniocentesi e biopsia villi coriali favoriscono tale passaggio; bastano 0.1/0.15ml per evocare la risposta.

C’è malattia manifesta se IgG materne entrano in circolo fetale e lisano i GR fetali.

Clinica –>  Anemia variabile da 2-3g(con morte in utero) a livelli quasi normali dipende da vari fattori: età fetale, grado di anemizzazione, capacità di compensazione.
dopo la nascita à ittero: da lieve a rapidamente ingravescente che si può complicare in encefalopatia bilirubinemica(complicanza + temibile).

Terapia –> Varie cose:

  • Induzione precoce del parto per evitare contatto con IgG
  • Fototerapia per ittero
  • Trasfusione in utero
  • Exsanguino-trasfusione si sostituiscono GR ricoperti da IgG con GR privi di Ag. A partire da 21esima sett.

Profilassi –> IgG anti-D  in occasione del parto, amniocentesi, aborto, emorragie à elimina emazie del feto in circolo

 

ANEMIE EMOLITICHE AUTOIMMUNI(MEA)

Classificazione sierologica à Anticorpi caldi e Anticorpi freddi

Mea da anticorpi caldi

2/3 di tutte le MEA

Eziologia –> Primitive o secondarie a mal linfoprol e mieloprol, connettiviti, infezioni, epatiti, tumori solidi, RCU, Crohn

Clinica –> +F, dopo i 40 anni. Sintomi e segni di anemia di vario grado(pallore, cardiopalmo, astenia) + emolisi extravascolare(ittero, urine/feci pigmentate, modesta splenomegalia)

Lab –> Anemia in quasi la metà dei casi è severa(<8g/dl), 30% modesta(8-10g/dl), altri pazienti è lieve o assente.
RETICOLOCITOSI se la forma è idiopatica, 10% idiopatica può non avere reticolocitosi(anticorpi anti eritroblasti); Schistociti –> emazie danneggiate da un primo passaggio su SRE, dove lasciano parte della loro memb
Può esserci piastrinopenia e leucopenia
Esami ematochimici à aumento bilirubina indiretta, LDH e se severi aptoglobina assente.
Mielobiopsia con iperplasia eritroblastica

Diagnosi –> Test di Coombs diretto positivo –>  presenti IgG incompleti anti Rh sulla superficie dei GR. Esame poco sens à servono almeno 100 Ig o C3b per GR per positivizzarsi

Decorso –> andamento a pousses, può andare in remissione spontanea se idiopatica, altrimenti dipende da condizione sottostante.

Terapia –> Corticosteroidi sono trattamento iniziale poi:

  • Splenectomia se cortisone non è efficace
  • Rituzimab se cortisone non è efficace e splenectomia non si può fare
  • Farmaci citotox(ciclosporina) e Alemtuzumab da usare se tutto il resto non funziona.

MEA da anticorpi freddi

20% delle MEA

Eziologia –> 2 entità cliniche :

  1. Malattia da agglutine fredde –> – acuta: associata a polmonite atipica e mononucleosi – cronica: idiopatica o associata a mal linfoprol
  2. Emoglobinuria parossistica a frigore –> associata ad infezioni

Clinica –> crisi emolitiche acute intravascolare se il paziente è esposto a basse temperature. Sintomi e segni di emolisi acuta(febbre, cefalea, dolore lombare, Hb nelle urine, ittero) e di turbe circolatorie(Raynaud, alterazioni visus e acustiche)

Lab –> Anemia normo/normo con reticolocitosi + marker di emolisi intravasc

Diagnosi –> IgM completi anti Ag I e i, Coombs diretto positivo per il siero anti C3 non quello anti IgG(IgM vengono lavate via). Elevato titolo agglutine IgM nel siero, policlonali se c’è infezione, monoclonali se c’è linfoprol.

Terapia –> Profilassi da basse temperature. Cortisonici e splenomegalia è poco efficace –> rituximab o citotox immunosoppressori

TAKE HOME MESSAGE

Dal punto di vista clinico è fondamentale saper riconoscere da dove proviene l’emolisi, ecco riassunto i punti salienti:

Fonte: S. TURA – Malattie del Sangue e degli Organi Emolinfopoietici

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